精神分裂症与胆囊收缩素(CCK)

近年来，随着分子生物学的迅速发展，神经生化的研究对探讨精神分裂症的病因起积极推动作用，发现精神分裂症发病还可能与一些神经肽有关，本文就胆囊收缩（CCK）特别是中枢八肽胆囊收缩素（CCK-8）与精神分裂症神经生化的研究作一综述。

胆囊收缩素是一种多肽类激素,它是由十二指肠黏膜分泌的,能够刺激胆囊的收缩和胰腺的分泌。CCK可产生镇静作用,甚至有认为其具有神经松弛剂的某些特征。

　　Virgo等(1994)报道了精神分裂症患者额叶皮质和颞叶皮质CCK的mRNA大量减少,这与抗精神病药物治疗无关。目前已知脑内DA神经元内含有CCK,且皮质、下丘脑、垂体都有CCK神经元及其传入、传出纤维,构成CCK通路,此通路与DH通路联系丰富。给小鼠脑内注射CCK相关性肽后,CCK抑制了DA能活性,小鼠出现了类似使用抗精神病药物后的行为反应。而截止1986年为止,Nair索引的8篇关于CCK治疗效应的研究提示,CCK对精神分裂症有效,注射后效果持续数天至数周。但也有一些研究得出了相反的结论,关于CCK和精神分裂症关系的研究还在进一步深入。

1.CCK的神经生理学简介

CCK是一种以不同形式存在的神经活性肽，以往曾经被认为是一种肠肽，由33个氨基酸残基组成多肽链，主要由十二指肠和空肠黏膜的细胞分泌，具有促进胆囊收缩

和胰酶分泌的功能。1975年首次发现在脊椎动物中枢神经内有CCK存在。CCK在中枢神经系统中广泛分布，有研究提示中枢神经系统CCK和苯二氮类受体功能有关，脑内以CCK-8的形式存在。脑中CCK和多巴胺（DA）有共同分布现象，特别是在中脑腹侧，二者共存细胞占40%。但在黑质和纹状体DA神经元内未发现有DA与CCK-8共存。

2.CCK-8对DA的调节

在神经元与DA共存的CCK-8通过降低中枢内DA的更新率，减少DA结合位点数目，拮抗DA的传导，通过激活超极化的神经元静息电位增加慢放电细胞的活动，导致DA神经元的失活，而对DA功能起调节作用。大多数研究发现精神分裂症患者脑脊液（CSF）CCK-8含量显著低于正常对照者，而（CSF）CCK-8的免疫活性可以间接反映中枢CCK-8的功能活动与CCK-8神经生理功能恰好吻合。进一步验证了基础研究所发现的在DA神经元中CCK-8抑制DA功能的假说。推测：精神分裂症中枢DA的增加可能与中枢CCK-8减少导致DA的释放过度增加有关。众所周知，中脑边缘系统DA活动亢进与精神分裂症阳性症状相关，有研究显示，CCK-8受体基因可能在精神分裂症的幻觉妄想综合征发展过程中起作用，此基因与阳性症状相关。[NextPage]

3.CCK-8对谷氨酸神经毒性的抑制

　　谷氨酸为一兴奋性氨基酸，当其过度释放时引起动物惊厥和脑组织广泛的病理损害，尤其以海马CA1区、CA3区神经元最敏感。谷氨酸神经毒性主要由于受体被过度激活，引起兴奋性神经元持续去极化，导致钙离子（Ca2+）内流，细胞内Ca2+超载而引起细胞坏死。CCK-8具有抑制兴奋性氨基酸受体诱导的神经元细胞Ca2+内流作用。CCK-8多与抑制性神经递质&gamma -氨基丁酸（GABA）共存同一神经元中，以皮层海马区多见，而&gamma -氨基丁酸GABA-A受体与苯二氮受体关系密切，上述曾提及CCK和苯二氮受体的功能相关，三者神经生理功能的吻合，可能提示了CCK-8拮抗谷氨酸神经毒性的机制，但尚需进一步论证。亦有研究发现CCK-8具有抑制内源性一氧化氮（NO）的生成，NO作为中枢神经系统中最活跃的细胞内及细胞间信使分子，参与并介导了谷氨酸神经兴奋性作用。推测：CCK-8拮抗谷氨酸神经毒性作用，对治疗与兴奋毒性相关的疾病（如精神分裂症），具有潜在的临床应用价值。

　　4.精神分裂症与CCK-8

　　精神分裂症神经生化病理的研究主要有以下几个方面：（1）DA功能亢进假说；（2）谷氨酸生化假说；（3）DA系统与谷氨酸之间的内在联系，虽然其间的机制需进一步阐明，但仍让我们看到了精神分裂症病因学一个新的希望。